Resumen

Trimetazidina es un fármaco utilizado ampliamente en el tratamiento de la cardiopatía isquémica y más concretamente de la angina de pecho estable crónica. En el presente artículo se hace una revisión actualizada de sus propiedades farmacológicas centrada fundamentalmente en el estudio de su mecanismo de acción en el cardiomiocito


Artículo Completo

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (disfunción ventricular izquierda, arteriosclerosis, infarto agudo de miocardio, enfermedad arterial coronaria, etc.) suponen la primera causa de muerte y discapacidad en el mundo industrializado y aproximadamente un tercio de ellas se deben a la cardiopatía isquémica, de ahí su importancia clínica, demográfica y social. La isquemia miocárdica surge (en un 95% de los casos) como consecuencia de un desequilibrio entre las demandas de oxígeno del músculo cardíaco y el aporte que recibe el mismo a través de las arterias epicárdicas, siendo la manifestación clínica característica la angina de pecho (1).
La angina típica suele describirse como un dolor opresivo que se localiza en la región retroesternal o precordial y que con frecuencia irradia la cara medial del brazo izquierdo o ambos brazos así como el cuello, la mandíbula y/o la región interescapular.
Los pacientes afectados pertenecen a dos grandes grupos:
1.- los que presentan angina de pecho estable crónica a causa de arteriopatía coronaria crónica. Se caracteriza por la aparición de síntomas a un umbral de esfuerzo (de ahí el nombre de angina de esfuerzo), los cuales no suelen durar más de 15 minutos y que ceden con el reposo o la nitroglicerina sublingual. El sustrato fisiopatológico de la angina estable es la placa de ateroma que produce una obstrucción significativa en la luz de la arteria coronaria epicárdica impidiendo un aumento adecuado del flujo coronario cuando aumentan las demandas de oxígeno miocárdico (ejercicio, estrés, etc.) (2).
2.- los que tienen síndromes coronarios agudos. Surgen en individuos que presentan infarto agudo de miocardio o angina inestable pudiendo finalizar en muerte súbita. Se producen por la ruptura de una placa de ateroma coronaria, hecho que desencadena fenómenos trombóticos, inflamatorios y de vasoconstricción local que conducen a la obstrucción total o subtotal de la arteria. La angina inestable se caracteriza porque se presenta durante el reposo o con ejercicio mínimo (de ahí el nombre de angina de reposo) y porque su perfil es de intensificación constante (3).
Los fármacos tradicionalmente utilizados para el tratamiento de la angina estable crónica son los antiangionosos clásicos siguientes: a) los nitratos, bien de acción rápida como la nitroglicerina o de acción prolongada como el mono- y di-nitrato de isosorbide, b) los beta-bloqueantes, fundamentalmente beta-1 selectivos (atenolol, metoprolol, etc.) y c) los antagonistas del Ca2+: DHP de acción prolongada (amlodipino, micardipino, nimodipino...), diltiazem y verapamilo. Todos ellos actúan incrementando el flujo sanguíneo coronario como consecuencia de sus efectos vasodilatadores. Además disminuyen el valor de los siguientes parámetros hemodinámicos: la Frecuencia Cardíaca (FC), la Presión Arterial (PA), el producto FCxPA, el retorno venoso y el cociente aporte/demanda de oxígeno lo cual implica que en ocasiones sean desaconsejables para determinados pacientes (4).
En este sentido podemos comentar que la trimetazidina (en adelante TMZ), un derivado piperazínico, es un fármaco de interés en enfermedades relacionadas con la isquemia ya que tiene la ventaja de que su actividad antianginosa está desprovista de los efectos hemodinámicos indeseables anteriormente comentados. Tiene aplicación en las especialidades de Cardiología, Otología y Oftalmología ya que actúa a nivel de las células del corazón, el oído interno y la retina en las situaciones en las que se produce una falta de oxígeno debido a un menor riego sanguíneo.
Es un agente metabólico que se corresponde químicamente con la fórmula dihidrocloruro de 1[2,3,4-trimetoxi-bencil]-piperacina, siendo soluble en agua, ligeramente soluble en etanol y prácticamente insoluble en éter (5).
Es actualmente utilizado en diversos países europeos para el tratamiento de: 1.- la angina de pecho estable crónica o de la cardiopatía isquémica con disfunción sistólica 2.- los síntomas vestibulares (vértigo, enfermedad de Meniére, problemas de equilibrio, tinnitus y acúfenos) y 3.- ciertas retinopatías.
TMZ ha abierto un nuevo y original enfoque para el abordaje terapéutico de la enfermedad cardíaca isquémica ya que los agentes metabólicos (entre los que también se encuentra la ralonazina, cuyo uso ha sido aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento de la angina estable en EE.UU.) tienen la ventaja de ofrecer una excelente tolerabilidad y ser fácilmente combinados con otros antianginosos (6). (Figura 1)
El mecanismo de acción de TMZ a nivel cócleo-vestibular y de la retina es diferente al ejercido sobre la célula cardíaca, tal y como se comenta a continuación.
En neuronas vestibulares (oído interno) se ha demostrado una clara acción inhibitoria de esta molécula en los receptores AMPA/kainato (AMPA: alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato) bloqueando la entrada de Ca2+ por estimulación con agonistas de los receptores no-NMDA (N-metil-D-aspartato), entre los que se puede citar el neurotransmisor excitatorio glutamato (7). De esta manera se evita la sobrecarga de Ca2+ intracelular y la destrucción de terminaciones aferentes vestíbulo-cocleares durante la liberación excesiva de glutamato por las células del oído interno. La descripición de este efecto antagonista de la TMZ en los receptores AMPA/kainato supone un nuevo mecanismo de acción el cual explicaría su papel protector en los receptores sensoriales del oído interno.
Además, este resultado se correlaciona con el descrito para este medicamento en la retina y según el cual inhibiría la acumulación extracelular de glutamato al actuar en las células de la glía (8).

Actividad farmacológica en el sistema cardiovascular
En pacientes con cardiopatía isquémica se observa un aumento en el uso de sustratos no glucídicos (ácidos grasos fundamentalmente) como fuente energética. Sin embargo, en aquellos sometidos a tratamiento con TMZ se produce un desplazamiento del sustrato energético hacia una utilización preferente de glucosa atribuido al bloqueo de la ruta metabólica de la beta-oxidación de los ácidos grasos (por inhibición selectiva de la enzima 3-cetoacil-CoA-tiolasa de cadena larga mitocondrial o 3-CAT) con lo que se activa la glucolisis incrementándose la oxidación de piruvato. Ello lleva consigo que:

1.- disminuya la producción de lactato y aumente el pH y la síntesis de ATP con lo que mejora la eficacia cardíaca (una alta concentración de ácido láctico altera el equilibrio iónico de membrana y los procesos de transporte activo) (6).
2.- se potencie la contractilidad y la función vascular atenuando los efectos negativos de la isquemia.
3.-se requiera menos O2 para realizar la misma cantidad de trabajo ya que se producen más moléculas de ATP por mol de O2 consumido cuando el glucógeno (o la glucosa) es el sustrato.
4.- se potencie la función ventricular izquierda lo cual refuerza la hipótesis de que la disfunción (medida por cambios ecográficos en el valor de la FEVI o fracción de eyección ventricular izquierda y asociada a un cierto grado de remodelado ventricular) es debida a alteraciones en el metabolismo de la glucosa.
En este aumento en el consumo de glucosa reside precisamente su especial relevancia para ser utilizada en pacientes con cardiomiopatía diabética. Además el uso de la TMZ provoca un descenso de los niveles séricos de endotelina-1 (potente péptido vasoconstrictor de 21 aminoácidos) por un mecanismo que todavía permanece desconocido (9).
Por otra parte, esta mejora de la función ventricular izquierda va acompañada de una acción citoprotectora lo cual sugiere que la TMZ puede presentar otros mecanismos de acción adicionales en el cardiomiocito como: a) mantener la integridad de la membrana plasmática y mitocondrial interna y b) estimular su función mitocondrial. Ello contribuye a reducir los efectos nocivos de la isquemia (muerte celular) causados durante la reperfusión (etapa de muerte celular secundaria a la isquemia miocárdica) (1).
Con respecto al aspecto farmacocinético se puede comentar que se administra en el tratamiento profiláctico a largo plazo de episodios de angina de pecho de esfuerzo a dosis diarias de 20 mg/8 horas usualmente asociada con otros antianginosos. Se absorbe correctamente tras la adminitración oral con una biodisponibilidad del 85-90% y se une en escasa proporción a las proteínas plasmáticas. Más del 60% del fármaco absorbido se excreta por orina en forma no modificada siendo la semi-vida plasmática de eliminación de 6 horas aproximadamente. No interacciona con la teofilina, la digoxina o la ciclosporina y es un fármaco bien tolerado siendo los efectos adversos más frecuentes la pirosis, las náuseas, los vómitos y otras manifestaciones de irritación gastrointestinal (10).

Mecanismo de acción en el cardiomiocito
La TMZ ejerce su función en tejidos isquémicos evitando las alteraciones bioquímicas derivadas de la anoxia. A diferencia de lo que ocurre con los antianginosos convencionales, no actúa como vasodilatador por lo que no afecta al consumo de O2 miocárdico ni al aporte de sangre, es decir, su efecto anti-isquémico es independiente de los cambios en la demanda de O2.
Durante un proceso isquémico disminuye el aporte de O2 y, por lo tanto, el metabolismo oxidativo mitocondrial, la glucolisis y la [ATP]. Así, en un primer momento las células miocárdicas responden aumentando la captación de glucosa para generar suficiente ATP que permita mantener los gradientes iónicos de Na+ y de Ca2+. De todas formas, esta captación resulta insuficiente lo que conduce a la depleción de ATP, a la acumulación de H+ (provoca acidosis intracelular) y de radicales libres tóxicos en el citoplasma del cardiomiocito hipóxico (Na+, por activación del intercambiador Na+/H+ y, consecuentemente, de Ca2+ por activación del intercambiador Na+/Ca2+) que pueden provocar la muerte celular por la rotura de la membrana plasmática. En este proceso interviene la calpaína, cuya estimulación enzimática tiene lugar por alteración en la homeostasis del Ca2+ debido a la sobrecarga de sodio (11).
Si bien todavía no ha sido completamente dilucidado su mecanismo de acción, el efecto anti-isquémico de la TMZ se puede atribuir a nivel celular a:
1.- Un desplazamiento del sustrato de energía: la TMZ inhibe selectivamente la 3-cetoacil-CoA-tiolasa de cadena larga mitocondrial, el último enzima implicado en la ruta metabólica de la beta-oxidación de los ácidos grasos con lo que se produce un aumento de la glucolisis y de la oxidación del pirúvico. Por ello, este fármaco potencia la actividad de la ATP-asa Na+-K+-dependiente y de la bomba de captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico que son respectivamente responsables de la despolarización sistólica ventricular izquierda y de la relajación diastólica (12).
2.- Un aumento de la estabilidad de la membrana plasmática y mitocondrial interna del cardiomiocito. La TMZ incrementa: a) la tasa de recambio de glicerol y la incorporación de ácidos grasos de cadena larga procedentes del citosol en los fosfolípidos de la membrana plasmática y b) la síntesis de cardiolipina en la membrana mitocondrial interna (un fosfolípido muy rico en ácidos grasos insaturados -90% de ácido linoleico- que ancla el citocromo C, lo cual mejora la tolerancia isquémica) (13).
3.- Una activación de la función mitocondrial durante la isquemia o reperfusión, previniendo el daño letal o muerte del cardiomiocito por fijación del fármaco a un sitio específico de la membrana mitocondrial interna (tal y como demostraron Morin y colaboradores en estudios de fijación de radioligandos o binding en mitocondrias de hígado y cerebro de rata utilizando [3H]-TMZ) pudiendo:
3.1.- estimular la actividad del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial.
3.2.- inhibir la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTPm), un megacanal de gran conductancia no específico en la membrana mitocondrial interna (14).

El PTPm juega un proceso crucial en el cardiomiocito durante la isquemia aguda y/o la reperfusión prolongada ya que su apertura (inducida por el Ca2+) provoca un colapso del potencial de la membrana mitocondrial interna, un desacople de la cadena respiratoria y la salida del citocromo C y ROS (especies reactivas al oxígeno) al citosol. Ello conduce al fracaso energético por las bajas [ATP] que ocasiona la génesis de la necrosis aguda (15). (Figura 2)
4.- Un posible efecto anti-inflamatorio: estudios recientes han analizado el impacto de la TMZ en marcadores biológicos de la inflamación como la proteína C reactiva, ampliamente utilizada para determinar los procesos inflamatorios sistémicos, tal y como ocurre durante el infarto de miocardio.
El efecto de la TMZ en el proceso inflamatorio se evaluó determinando las concentraciones en plasma de la proteína C reactiva en pacientes infartados (ya que el pico obtenido durante un infarto es un indicador de la mortalidad durante el siguiente año) y se observó que en pacientes tratados los niveles de esta proteína permanecían estables, lo cual sugiere una actividad adicional anti-inflamatoria (13).

Aplicación terapéutica y conclusiones
De lo anteriormente expuesto podemos concluir que la actividad farmacológica de la TMZ, un fármaco antianginoso con un efecto anti-isquémico eficaz en pacientes con angina estable crónica, se puede atribuir a que:
1.- desplaza, a nivel celular, el sustrato de energía optimizando el metabolismo energético de la célula isquémica.
2.- mantiene la integridad de la membrana plasmática y mitocondrial interna del cardiomiocito.
3.- activa la función mitocondrial en el cardiomiocito.
Ello se traduce en una mejora de la función ventricular izquierda y en un efecto cardioprotector durante la isquemia miocárdica (previniendo la necrosis, la apoptosis y el daño celular en el músculo cardíaco) restaurando el metabolismo miocárdico, evitando la depleción de ATP y protegiendo los miocitos frente a la acidosis intracelular, la acumulación citoplasmática de iones Na+ y la sobrecarga de Ca2+ (3).
Esta actividad supone un restablecimiento de la eficacia mecánica del miocardio y, en consecuencia, de la tolerancia al ejercicio físico lo que conduce a incrementar la tasa de supervivencia y la calidad de vida del paciente (16).




Bibliografía

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