Resumen

La piel, como órgano más extenso del cuerpo, ha sido objeto de múltiples investigaciones, por ser una “barrera” atípica, ya que permite el paso de sustancias exógenas al interior de nuestro organismo.
Hoy día se sabe que la piel interviene activamente en la síntesis, procesamiento y metabolismo de proteínas, glicanos y moléculas de señalización, además de formar parte del sistema inmune.
En esta revisión se describe su estructura y funcionamiento, haciendo énfasis en las vías de absorción cutánea.
En esta somera revisión se concluye que, actualmente, la piel es una vía alternativa para la administración de fármacos con el objetivo de obtener un efecto terapéutico a nivel tópico y/o sistémico.


Artículo Completo

Introducción

La piel, es el órgano del cuerpo humano que presenta mayor tamaño, tanto en superficie, como en peso (representa el 16% del peso corporal) y, que lo recubre en su totalidad.
Las funciones convencionales de la piel, son conocidas desde la antigüedad y se pueden resumir en: 1) protección frente a la abrasión física, la invasión bacteriana, la deshidratación y las radiaciones ultravioletas; 2) regulación de la temperatura corporal; 3) detección de estímulos, por poseer abundantes terminaciones nerviosas y receptoras permite percibir estímulos relacionados con la temperatura, el tacto, la presión y el calor; 4) participación en el sistema inmunológico y en la síntesis de vitamina D.
Hoy en día se conoce que la piel, además de cumplir las funciones descritas anteriormente, participa activamente en la síntesis, utilización y metabolismo de proteínas, lípidos, glicanos y moléculas de señalización celular, además de ser parte integral de los sistemas: inmune, nervioso y endocrino (Choung et al. 2002).
Todas estas funciones, más allá de la clásica imagen de la piel como una simple barrera mecánica y sensorial, han hecho de la misma, un objetivo, claramente definido, para la administración de fármacos con la intención de lograr un efecto tópico o sistémico.
Anatomía de la piel
La piel es un sistema heterogéneo constituido por dos tejidos, uno epitelial denominado Epidermis, y otro conjuntivo, especializado, que recibe el nombre de Dermis. Por debajo de éstos dos tejidos, se encuentra la hipodermis, también llamada fascia superficial, donde predominan los adipocitos. A continuación describiremos dichos tejidos:
Epidermis: posee una superficie de 1,8 m2 y está constituida por el estrato córneo, con un espesor de 10 a 10 µm y la epidermis viable que tiene un espesor de 50 a 100 µm; ésta última, a su vez, está formada por estratos, claramente definidos que, desde la parte más profunda a la más próxima a la capa córnea, reciben el nombre de estrato basal, espinoso, granuloso y lúcido. La epidermis, además, contiene cuatro tipos de células:
- Queratinocitos: se encuentran presentes desde el estrato basal al granular y, al llegar al estrato córneo, se transforman en corneocitos; los queratinocitos permiten la síntesis de queratina y otras proteínas estructurales.
- Melanocitos: son las células responsables de la pigmentación de la piel; se encuentran en la capa basal y producen gránulos llamados melanosomas que contienen melanina. Esos gránulos se transfieren desde los melanocitos hasta los queratinocitos, y proporcionan protección al núcleo celular frente a las radiaciones ultravioleta. Además, confieren la pigmentación característica de la piel (McGrath, 2004, Randall, 2006).
- Células de Langerhans: son células inmunes con forma dendrítica que participan en las respuestas de barrera frente a alergias de contacto. Están ubicadas en toda la epidermis, pero sobre todo en las células del estrato espinoso superior. Son de naturaleza histiocítica y contienen unas inclusiones, llamadas gránulos de Birkeck, que tienen forma abastonada (por esta razón también se llaman gránulos vermiculados). Su producción es estimulada por la langerina, una proteína de membrana con actividad de receptor (McGrath, 2004, Randall, 2006). Las células de Langerhans participan en las respuestas inmunes cutáneas y migran desde la piel hasta los ganglios linfáticos. Poseen receptores de membrana para la inmunoglobulina Fc y el complemento C3. Después de unas horas, las células de Langerhans, procesadoras de antígenos, aumentan de tamaño, abandonan la epidermis, atraviesan la dermis y entran en los vasos linfáticos dérmicos y, desde allí, migran hacia las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos de drenaje, en donde presentan el antígeno a las células T dando lugar a una respuesta específica y productiva en estas células (McGrath, 2004, Randall, 2006).
- Células de Merkel: representan un tipo de células intraepiteliales de la piel y de la mucosa oral que han sido calificadas de paraneuronas. Se encuentran, sobre todo, en las proximidades del estrato basal, concentradas cerca de los folículos pilosos (McGrath, 2004). Son células mecanoreceptoras, ya que poseen unas microvellosidades que responden a la distorsión mecánica, produciendo la liberación de neurotransmisores por parte de la célula. Se ha sugerido que la célula de Merkel liberaría un sustancia similar al factor de crecimiento neuronal que estimularía el crecimiento de las fibras nerviosas o que suministraría un factor que bloquearía las señales a las mismas (McGrath, 2004).
Unión Dermoepidérmica: está ubicada entre la dermis y la epidermis, y se encuentra formada por tres láminas: la lúcida (así llamada por aparecer transparente en las microfotografías electrónicas), la densa y una capa fibroreticular más o menos definida (Menon, 2002, McGrath, 2004).
Dermis: Es un estrato grueso, conjuntivo, que contiene colágeno y fibras elásticas. Este tejido es rico en vasos, nervios y músculo liso, donde se ubican, además, las porciones profundas de los anejos cutáneos: complejos pilosebáceos, uñas y glándulas sudoríparas. Generalmente, se distingue una zona en contacto con la epidermis, denominada cuerpo papilar, y otra más profunda, llamada reticular, en contacto con la hipodermis.
- La papilar o dermis superior: es una zona superficial de tejido conectivo laxo, que contacta con la membrana basal, cuyas fibras colágenas y elásticas se disponen en forma perpendicular al epitelio, determinando la formación de papilas que contactan con la parte basal de la epidermis. En este nivel encontramos receptores de presión superficial o receptores tactiles denominados corpúsculos de Meissner (McGrath, 2004).
- La dermis reticular, o profunda: contiene la mayoría de los anexos de la piel. Está constituida por tejido conectivo con fibras elásticas que se disponen en todas las direcciones y se ordenan en forma compacta, dando resistencia y elasticidad a la piel. Posee fibras musculares lisas, que corresponden a los músculos erectores de los pelos (McGrath, 2004).
Las células propias de la dermis son los “fibroblastos” y los “mastocitos”. Los primeros se encargan de la elaboración de las fibrillas de procolágeno y, los segundos, de la modulación de respuestas celulares, gracias a la liberación de su contenido en histamina, heparina y otros mediadores (McGrath, 2004).
En la dermis se pueden encontrar también tres tipos de fibras: las colágenas, constituidas por escleroproteínas, que discurren paralelas a la superficie cutánea; las elásticas, que son menos abundantes, están compuestas de elastina, y las reticulares, compuestas por un tipo de colágeno, forman una malla alrededor de los vasos y los adipocitos. Por último, la sustancia fundamental, está formada por proteoglucanos hidrófilos, de elevado peso molecular (McGrath, 2004).
Hipodermis: Llamada también tejido adiposo subcutáneo, forma el límite anatómico de la piel con los tejidos subyacentes. Está constituido por adipocitos que producen y almacenan grasa y cuyo desarrollo varía según las zonas anatómicas.
En conexión con estos datos morfológicos, también es oportuno considerar el riego sanguíneo cutáneo, el cual se realiza a través de tres plexos: el hipodérmico, el dermo-hipodérmico y el subpapilar. En las regiones distales, además, se encuentran múltiples comunicaciones arteriovenosas de gran importancia para la termorregulación.
Por último, la inervación cutánea es compleja y está constituida por terminaciones libres, procedentes de fibras amielínicas, que se encuentran en la epidermis, dermis superficial y alrededor de los folículos pilosebáceos. También existen terminaciones corpusculares capsuladas y no capsuladas: células de Merkel, corpúsculos de Vater-Pacini (lamelares), de Golgi-Mazzoni, de Meissner, de Krause y de Ruffini. Asimismo, se encuentran fibras pertenecientes al sistema nervioso vegetativo, adrenérgicas y colinérgicas. Los músculos cutáneos conocidos como “erector Pili”, son de fibra lisa y se contraen por estímulos adrenérgicos, dando lugar a la “carne de gallina” y a la excreción de sebo (McGrath, 2004).

Absorción cutánea
Mucho se ha debatido sobre las vías de penetración de los fármacos a través de la piel, pero las evidencias sugieren que, bajo condiciones normales, la vía predominante es a través de los espacios intercelulares, es decir, la vía intercelular.
Scheuplein y Blank (1971), señalaron que las rutas para el transporte de fármacos, desde la superficie de la piel hasta la red vascular, son: difusión a través de lípidos intercelulares (vía intercelular); difusión transcelular o intracelular a través de los queratinocitos y lípidos (vía intracelular o transcelular) y, difusión a través de los anexos cutáneos, folículos pilosos y glándulas sudoríparas (vía transapendicular) (Hadgraft, 200; Denin, 2006).
- Via transcelular: Dependiendo de la naturaleza de la molécula (polaridad) la difusión puede ocurrir, bien sea, por disolución en los lípidos de la matriz lipídica, en el caso de los fármacos lipofilos, o por disolución en el agua que se acumula en el estrato córneo (Zats, 1993).
- Vía intercelular: El paso del p.a. puede ocurrir a través de los canales lipídicos que hay entre los queratinocitos; esta es la ruta principal de paso de fármacos lipófilos a las capas más profundas de la epidermis (Zats, 1993).
- Vía transapendicular: esta vía de acceso a través de los anexos cutáneos (glándulas sudoríparas y el sistema pilosebáceo), representa una escasa contribución en la penetración transdérmica, ya que éstos solo representan el 1% del área total de la piel; de aquí que, aún cuando el ingreso por esta ruta sea más rápido, su contribución en la absorción de fármacos sea poco considerable (Zats, 1993).
Por otra parte, las etapas que se producen en la liberación de un fármaco, contenido en una formulación aplicada sobre la piel, y su transporte hasta la circulación sistémica son: 1.- Disolución del fármaco y su liberación de la formulación. 2.- Reparto del fármaco en el estrato córneo. 3.- Difusión a través del estrato córneo, principalmente por vía intercelular. 4.- Reparto del fármaco entre el estrato córneo y la epidermis viva. 5.- Difusión, a través de la epidermis, hasta la dermis y 6.- Paso a la red capilar local, a través de la pared del vaso sanguíneo y, eventualmente, paso a la circulación sistémica (Kalia, 2001) (figura 1).
De aquí que, el fármaco ideal debe tener, en una primera fase, suficiente lipofilicidad para distribuirse en el estrato córneo, pero también debe tener cierta hidrofilia para poder acceder a la circulación sistémica.
Para muchos fármacos, con la excepción de aquellos que poseen un elevado coeficiente de reparto (log K O/A >5), el paso limitante para su absorción es su tránsito a lo largo del estrato córneo. Sin embargo, desde un punto de vista de la liberación del fármaco, es mejor que el control de la velocidad de liberación del p.a. resida en la liberación de éste desde la formulación, con objeto de obtener velocidades de absorción uniformes y reducir así las variaciones interindividuales (Kalia, 2001).
Una de las características más importantes del estrato córneo es la naturaleza compleja de sus lípidos. A diferencia de lo que ocurre en la mayoría de las membranas biológicas, aquí no hay fosfolípidos. Las ceramidas, el colesterol, el sulfato de colesterol, y los ácidos grasos, libres o combinados, están unidos en capas estructurales. Los grupos metilenos de las cadenas alquílicas, inmediatamente adyacentes a los grupos de las cabezas polares, no son muy flexibles y crean una microviscosidad, donde la difusión de las sustancias es lenta. La rigidez de está región es, probablemente, el resultado de las fuertes interacciones que se producen entre las cabezas polares de las ceramidas adyacentes (Bowstra, 2003).
Las ceramidas se sintetizan, en forma de glucosilceramidas, dentro de los corpúsculos de Odland. Su exocitosis al espacio intercelular, a causa de su estructura química de carácter anfifílico, permite la formación de múltiples y continuas bicapas lipídicas; estas bicapas constituyen la sustancia cementante en el estrato córneo, de forma similar al cemento entre los ladrillos de una pared, constituyendo una barrera lipídica entre las células de la capa córnea (Marín, 2004).
Esa barrera tiene una importancia esencial, ya que regula el intercambio de líquidos, entre el interior y el exterior de la piel. En este sentido, las ceramidas intervienen en la estabilidad y en la capacidad funcional de esta barrera de permeabilidad (regulación del balance hidro-lipídico cutáneo), que a su vez depende de un abastecimiento suficiente de ácidos grasos esenciales a la piel (Marín, 2004).
Los fármacos pasan a través del estrato córneo, principalmente, por la vía intercelular. Algunas moléculas lipofílicas pueden penetrar en principio a través de los folículos pilosos, porque los poros de éstos, contienen sebo; sin embargo, por ocupar un área menor al 1% de la superficie total de la piel, su contribución a la penetración de los p.a. a través de la piel, es escasa; no obstante, su contribución es más importante cuando se busca la acción tópica del fármaco. La penetración de fármacos a través de las glándulas ecrinas, puede ser útil para la aplicación de fármacos hidrófilos, pero al igual que en el caso anterior, su contribución es pequeña; sin embargo, no debería descartarse esta vía de penetración (vía transapendicular) cuando se administran fármacos por iontoforesis.

Conclusión
La piel es un órgano que, además de ser el más extenso del cuerpo, es muy complejo, es de naturaleza dinámica, capaz de autorepararse y reaccionar frente a estímulos externos. Su estructura no es la de una barrera como tal, ya que, permite el paso de sustancias por vía intercelular, principalmente, aunque también es posible el paso de éstas, por vía intercelular o transapendicular (transfolicular y ecrina) pero esta última vía supone una mínima contribución en el paso de fármacos a través de la piel, cuando se compara con el total. Por lo tanto, se puede concluir que la piel es útil para la administración de medicamentos con el objeto de lograr efectos tópicos o sistémicos.


Bibliografía

1. Bouwstra J, Honeywell-N P, Gooris G, Ponec M. Structure of the skin barrier and its modulation by vesicular formulations. Progress in Lipid Research 2003; 42:1–36.
2. Chuong C, Nickoloff B, Elias P. What is the ‘true’ function of skin? Exp. Derm. 2002;11: 159–187.
3. Hadgraft J. Skin, the final frontier. Int. J. Pharm. 2001; 224:1–18.
4. Kalia YN, Guy RH. Modeling transdermal drug release. Adv. Drug Del. Rev. 2001; 48:159–172.
5. Marín D, Del Pozo A. Ceramidas (I). Conceptos generales. OFFARM. 2004;23(4): 1173-174.
6. McGrath J, Eady R, Pope F. Anatomy and Organization of Human Skin. Cáp. 3 2004. Disponible en: http://www.blackwellpublishing.com/content/ BPL_Images/Content_store/Sample_chapter/9780632064298/DermChap3.pdf.
7. Menon G. New insights into skin structure: scratching the surface. Adv. Drug Del. 2002:Rev. 54 Suppl. 1:S3–S17.
8. Randall W, Visscher M. Structure and function of the epidermal barrier. Am J Infect Control. 2006; 34:S98-110.
9. Tuncer D. New tools and approaches for predicting skin permeability. Drug Discovery Today. 2006;11:11-12
10. Zats J. Cap. 1: Scratching the surface: rationale approaches to skin permeation. En: Zats J. Skin Permeation. Fundamentals and application. Allured Publishing Corporation. New York 1993:11-31.

< Volver al Sumario          ^ Subir