Rev. OFIL 2017, 27;4:327-333
Fecha de recepción: 07/12/2016 – Fecha de aceptación: 02/03/2017
Ruiz Jiménez MM1, García Molina O1, Martínez Martínez JA2, de la Rubia Nieto MA1
1 Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Servicio de Farmacia. Murcia (España)
2 Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Murcia (España)
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Correspondencia:
María del Mar Ruiz Jiménez
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
(Servicio de Farmacia)
Ctra. Cartagena-Madrid, s/n
30120 El Palmar (Murcia)
Correo electrónico: may2m16@hotmail.com
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Este trabajo ha sido enviado previamente en forma de póster al 22th Congress of the EAHP celebrado
en Cannes (Francia) del 22 al 24 de marzo de 2017
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RESUMEN
Objetivo: Analizar y comparar la efectividad y seguridad del tratamiento con agentes anti-TNFα (adalimumab, etanercept e infliximab) en pacientes ancianos (mayores de 65 años) con artritis reumatoide (AR).
Material y métodos: Estudio descriptivo, observacional y retrospectivo realizado en un hospital terciario de 800 camas. Se incluyeron a todos los pacientes diagnosticados de AR mayores 65 años en tratamiento con adalimumab, etanercept o infliximab desde el 2013 al 2015. El análisis de los datos se llevó a cabo mediante el paquete estadístico SPSS®.
Resultados: La muestra fue de 47 pacientes. El 85% eran mujeres. El 31,9% (n=15) recibió tratamiento con infliximab, el 29,8% (n=14) con etanercept y el 38,3% (n=18) con adalimumab. La media de edad fue de 71,7±5,2 años. Las principales causas de discontinuación de tratamiento fueron: remisón con un 13,3% para infliximab y un 11,1% para adalimumab, fracaso terapéutico con un 14,3% para etanercept y un 16,6% para adalimumab y acontecimiento adverso con un 11,1% para adalimumab. La mediana de supervivencia fue de 11,4 años (IC 95%) para infliximab y 9,6 años (IC 95%) para adalimumab. Para etanercept no se alcanzó la mediana en el momento del corte. La supervivencia a los 5 años, fue del 73% para infliximab, 75% para etanercept y 62% para adalimumab (log-rank: p=0,613; Breslow: p=0,927). Las principales reacciones adversas encontradas fueron infecciones y alteraciones respiratorias para los tres fármacos.
Conclusiones: La efectividad fue similar para los tres fármacos a estudio y las principales reacciones adversas fueron las infecciones a nivel respiratorio.
Palabras clave: Artritis reumatoide, efectividad, seguridad, ancianos.
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INTRODUCCIÓN
En la bibliografía médica internacional se considera artritis reumatoide (AR) del anciano la que afecta a las personas mayores de 65 años. A pesar de que este grupo de población con AR probablemente sea el más numeroso con dicha patología, con frecuencia este grupo de edad se ha excluido de los ensayos clínicos, por lo que no se dispone de datos de eficacia y seguridad de la máxima evidencia1.
En el sujeto anciano con AR podemos diferenciar dos grupos: el de los pacientes con AR que iniciaron la enfermedad antes de los 65 años y el de los enfermos que presentan la enfermedad a partir de esta edad. Según esto, la AR de inicio en el anciano tiene menor predominio femenino, el inicio de la enfermedad suele ser más agudo, se acompaña en muchas ocasiones de síntomas constitucionales y rigidez articular incapacitante, y es frecuente la afectación de grandes articulaciones, en especial las de los hombros2. Actualmente se considera que la AR del anciano tiene un pronóstico igual o peor que en el paciente más joven y en los últimos años se ha comprobado la importancia de iniciar de forma precoz el tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) y/o fármacos biológicos para lograr reducir la progresión radiológica y la discapacidad3,4.
El tratamiento de la AR del anciano persigue los mismos objetivos que en el paciente más joven, esto es, la remisión de la enfermedad y el control de las manifestaciones clínicas, previniendo el daño estructural, conservando la función articular y reduciendo la morbimortalidad asociadas. Para conseguir estos objetivos, el arsenal terapéutico disponible es el mismo que en los pacientes jóvenes. No se debe obviar la presencia de comorbilidades en este tipo de pacientes, además de los cambios farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) inherentes a la edad e influidos por la función renal5.
En general, los ensayos clínicos suelen incluir pocos ancianos, por lo que esta población suele estar infrarrepresentada, y se suelen excluir a pacientes con comorbilidades, que en el caso de los ancianos, son la mayoría.
Con respecto a los fármacos anti-TNFα, según la evidencia disponible, no existen datos fijos que avalen la superioridad de un fármaco sobre otro, y la elección de la terapia biológica se hará según criterio médico, siguiendo las indicaciones de ficha técnica, situación clínica del paciente, así como las preferencias del mismo. Es responsabilidad del clínico explicar al paciente los objetivos, beneficios y riesgos de este tratamiento, decidir conjuntamente con el paciente la vía de administración (subcutánea o intravenosa) y asegurar en lo posible la adherencia al tratamiento.
En cuanto a la seguridad, aunque son fármacos bien tolerados, los ensayos clínicos realizados con terapias biológicas han puesto de manifiesto problemas leves de seguridad a corto plazo como reacciones alérgicas, en especial en aquellas de administración intravenosa o cuyas moléculas contengan partes no humanizadas. Sin embargo, la seguridad a largo plazo de moléculas con dianas estratégicamente elegidas para contrarrestar el proceso inflamatorio crónico, pero con muchos efectos a otros niveles, se prevé compleja. En el informe Biobadaser 2014 se describe que los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes asociados a terapias biológicas en enfermedades reumáticas, fueron las infecciones (36,1%), alteraciones en el lugar de administración (7,2%), trastornos de la piel y tejido subcutáneo (6,4%). Al considerar la gravedad de los AA registrados un 81,6% han sido considerados como AA no graves, un 17,2% se han notificado como graves y el 1,2% como mortales6.
Según el estudio de Abasolo7 no se aprecian diferencias significativas en cuanto a seguridad entre los diferentes anti-TNFα. Sin embargo en una revisión sistemática8 de los diferentes anti-TNFα, etanercept parece ser la alternativa más segura. Hay que tener en cuenta que los distintos anti-TNFα presentan una diferente estructura y antigenicidad, por lo que el perfil de seguridad puede ser diferente.
Por otro lado, el término anciano no es preciso y no tiene en cuenta las diferencias que puede haber entre individuos de más de 65 años, más de 75 años o más de 80 años, lo que hace necesario un análisis de subgrupos4.
Por todos estos motivos resulta de especial interés la realización de un estudio que permita evaluar la efectividad y seguridad de los anti-TNFα en la población anciana, que nos sirva para valorar la efectividad y la aparición de efectos adversos a corto y largo plazo y nos permita la mejora en la prescripción racional del uso de los medicamentos anti-TNFα en este grupo de población.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se trata de un estudio observacional descriptivo y retrospectivo realizado en un hospital terciario de 800 camas. Este estudio no supone ningún cambio en el tratamiento de los pacientes participantes, por lo que éstos seguirán el tratamiento habitualmente prescrito según el criterio de su médico. El estudio fue realizado con un horizonte temporal de 3 años (2013-2016) de los pacientes que acudieron a las consultas externas del Servicio de Farmacia Hospitalaria y al Hospital de Día de Reumatología. Se elaboró una hoja de recogida de datos tipo Excel, donde se recogieron variables sociodemográficas y antropométricas (edad y sexo), variables clínicas y de actividad de la enfermedad (fecha de diagnóstico, test positivo para FR IgM, VSG inicio, VSG 6-12 meses, VSG 24 meses, VSG 60 meses, PCR inicio, PCR 6-12 meses, PCR 24 meses, PCR 60 meses, DAS28 inicio, DAS28 6-12 meses, DAS28 24 meses, DAS28 60 meses). La VSG (velocidad de sedimentación globular) y la PCR (proteína C reactiva) son indicadores de inflamación de la enfermedad y el DAS28 es un índice compuesto, que valora de forma asimétrica los cuatro componentes que lo forman. Los valores van de 0 a 10, siendo 0 ausencia de enfermedad y 10 actividad máxima. La fórmula matemática de la que se deriva este índice es:
DAS28 = [0,56 x √NAD] + [0,28 x √NAT] + [0,70 ln* VSG] + [0,014 x EVA]
*ln: logaritmo neperiano.
De modo que para valores <2,6 = remisión de la enfermedad, para valores entre 2,6-3,2 = baja actividad, para valores entre 3,2-5,1 = actividad moderada y para valores >5,1 = actividad severa.
También se recogieron variables farmacológicas (tratamiento previo con otras terapias biológicas, línea de tratamiento de la terapia biológica, fecha de inicio de la terapia biológica, número de administraciones, pauta de inicio y modificaciones de dosis o interrupciones), variables de efectividad del tratamiento (duración de tratamiento y supervivencia global a los 5 años; basándose en los tiempos de observación usando el método de Kaplan-Meier) y finalmente se recogieron variables de seguridad del tratamiento (efectos adversos durante el tratamiento con la terapia biológica).
Para la recogida de datos se realizó una búsqueda en las bases de datos disponibles para obtener información actualizada de los pacientes con AR. Se obtuvieron los registros de dispensación de los pacientes mediante el Programa de Dispensación de Pacientes Externos (Silicon®) para el tratamiento subcutáneo (etanercept, adalimumab) y del programa de mezclas intravenosas para el tratamiento intravenoso (infliximab). Se recogió la información de las historias clínicas, informes de alta y de los formularios de Hospital de Día. El tiempo previsto para la recogida de datos fue de 3 meses, de febrero a abril 2016. En mayo 2016 se hizo el análisis e interpretación de los datos. Las variables del estudio fueron codificadas en una base de datos Excel® y se utilizó el paquete estadístico SPSS® para realizar el análisis estadístico de los mismos. La relación entre variables cualitativas se analizó mediante tablas de contingencias con el test de la Chi-cuadrado de Pearson complementado con análisis de residuos. Para determinar el grado de asociación estadística entre las variables cuantitativas se aplicó el análisis de la varianza de una vía, complementando con el contraste de igualdad de pares de medias, con el método de la mínima diferencia significativa y con la corrección de Bonferroni. Se consideraron significativos valores iguales o menores a 0,05 (p≤0,05). La probabilidad de supervivencia se estimó mediante curvas del método de Kaplan-Meyer. Para comparar si existían diferencias de duración de tratamiento entre adalimumab, etanercept e infliximab se utilizaron los test log-rank y Breslow. Se calculó la supervivencia general de los tres tratamientos a los 5 años.
RESULTADOS
Características sociodemográficas
La muestra para pacientes con AR mayores de 65 años fue de 47 pacientes. El 85% eran mujeres. La media de edad fue de 71,7±5,2 años. El 31,9% (n=15) recibió tratamiento con infliximab, el 29,8% (n=14) con etanercept y el 38,3% (n=18) con adalimumab (Tabla 1).
Los pacientes recibieron el fármaco en 1ª línea en mayor porcentaje en los grupos de etanercept e infliximab y en la misma proporción en el grupo de adalimumab, sin embargo, en etanercept y adalimumab el uso en 2ª línea fue mayor que para el grupo de infliximab (Tabla 2).
Los pacientes recibieron un FAME sintético asociado al anti-TNFα en mayor porcentaje en el grupo de adalimumab y recibieron algún AINE en mayor porcentaje en el grupo de infliximab (Tabla 3).
Regímenes posológicos utilizados
La optimización de la terapia fue del 26,6% en los pacientes tratados con infliximab, del 50% en los tratados con etanercept y del 27,7% en los tratados con adalimumab.
En el grupo de infliximab fue necesaria la intensificación de la terapia (aumentando la dosis a 5 mg/kg o disminuyendo el intervalo posológico) en un 46,6% (Tabla 4).
Causas de suspensión del tratamiento
En el momento del corte del estudio el 46,7% habían suspendido el tratamiento con infliximab, el 41,2% con adalimumab y el 28,6% con etanercept (Tabla 5).
Las principales causas de discontinuación de tratamiento fueron: remisón con un 13,3% para infliximab y un 11,1% para adalimumab, fracaso terapéutico con un 14,3% para etanercept y un 16,6% para adalimumab y acontecimiento adverso con un 11,1% para adalimumab.
Duración de tratamiento, evolución de la enfermedad y supervivencia estimada
La mediana de supervivencia fue de 11,4 años (IC 95%) para infliximab y 9,6 años (IC 95%) para adalimumab. Para etanercept no se alcanzó la mediana en el momento del corte. La supervivencia a los 5 años, fue del 73% para infliximab, 75% para etanercept y 62% para adalimumab. Los test estadísticos entre los 3 grupos de tratamiento no revelaron diferencias significativas (log-rank: p=0,613; Breslow: p=0,927) (Figura 1).
La media de la VSG al inicio del tratamiento fue de 38,2 mm/h para infliximab, 26,7 para etanercept y 29 para adalimumab (p=0,540). A los 24 meses fue de 29,5; 16,6 y 22,6 respectivamente (p=0,405) y a los 60 meses de 28,3; 23,9 y 32,08 respectivamente (p=0,282).
La media del DAS28 al inicio del tratamiento fue de 4,67 para infliximab, 6 para etanercept y 3,7 para adalimumab (p=0,22). A los 24 meses fue de 3,35; 3,28 y 2,89 respectivamente (p=0,39) y a los 60 meses de 3,01, 3,35 y 3,20 respectivamente (p=0,85).
La media de la PCR al inicio del tratamiento fue de 1,5 mg/dL para infliximab, 0,5 para etanercept y 3,4 para adalimumab (p=0,187). A los 24 meses fue de 0,5; 0,4; 1,3 respectivamente (p=0,561) y a los 60 meses fue de 0,7; 0,6; 0,6 respectivamente (p=0,972).
Seguridad de los tratamientos
Los principales efectos adversos fueron de causa infecciosa, principalmente a nivel del sistema respiratorio, siendo la prevalencia mayor en infliximab y adalimumab.
Las principales reacciones adversas observadas fueron: infecciones y trastornos respiratorios para los tres fármacos, seguido de trastornos vasculares y astenia para infliximab, trastornos renales, urinarios y oculares para adalimumab, y trastornos gastrointestinales para etanercept (Tabla 6).
DISCUSIÓN
En el presente estudio se analiza la frecuencia y características de los pacientes con AR mayores de 65 años que estaban siendo tratados con los fármacos biológicos a estudio y se compara la duración del tratamiento biológico como medida de efectividad y los acontecimientos adversos como medida de seguridad. En el análisis transversal se estima que el 29,8%, el 38,3% y el 31,9% recibieron tratamiento con etanercept, adalimumab e infliximab respectivamente. Las características basales muestran homogeneidad en los tres grupos de tratamiento, apreciándose mayor edad media en el grupo de infliximab, aunque sin diferencia significativa.
Los datos obtenidos en nuestro estudio revelan que los pacientes tratados con infliximab y etanercept recibieron el tratamiento en primera línea en mayor proporción (100% y 64,3% respectivamente) que los tratados con adalimumab (50%). Esto puede deberse a que infliximab fue el primer anticuerpo monoclonal introducido en el mercado farmacéutico (año 1999) seguido de cerca por etanercept, segundo fármaco de esta familia comercializado en el año 2002. Además debemos tener en cuenta que infliximab es el único de administración intravenosa, lo que supone que el paciente tenga que acudir al hospital a administrárselo asegurando una adherencia del 100%, lo cual es de gran importancia en personas ancianas, que pueden presentar olvidos y problemas a la hora de administrarse ellos mismos el tratamiento.
Los pacientes recibieron un FAME sintético asociado al anti-TNF en mayor porcentaje en el grupo de adalimumab y del mismo modo, recibieron algún AINE en mayor porcentaje en el grupo de infliximab.
En nuestro estudio se optimizó la terapia entre el 26,6% y el 50% de los pacientes, resultado que se sitúa por encima de los valores de otros estudios publicados (15,5%-45,7%)9.
En España disponemos de datos obtenidos del estudio EMECAR10 sobre la morbimortalidad asociada a AR en ausencia de agentes biológicos, y del registro BIOBADASER 2014, que recoge la seguridad de los pacientes tratados con biológicos. En los datos facilitados por BIOBADASER se observa que entre los pacientes con AR tratados con anti-TNFα, los mayores de 65 años constituyen el 23% del total, y que las curvas de supervivencia de etanercept, infliximab y adalimumab no muestran diferencia significativas entre los pacientes mayores de 65 años y los más jóvenes11.
En el subgrupo de población objeto de nuestro estudio, la mayor parte de información disponible es con etanercept, existiendo pocos estudios y de calidad baja que evalúen el balance riesgo/beneficio del tratamiento con infliximab y adalimumab, por lo que no existen datos fijos que avalen la superioridad de un anti-TNFα sobre otro en este subgrupo.
Nuestro estudio no encuentra diferencias significativas de efectividad, estimada mediante supervivencia de tratamiento entre los tres grupos de estudio. Estos datos difieren a los encontrados en el estudio alemán de pacientes con AR, en el que sí se reportaron diferencias entre los tres fármacos, mostrando eficacia superior en etanercept e inferior en infliximab12. Lo que sí parece estar claro, como concluye el estudio de Aaltonen13, es la superioridad en la asociación de un FAME más un anti-TNFα respecto a la monoterapia con un anti-TNFα.
Con respecto a la seguridad, los principales efectos adversos, coincidiendo con el informe BIOBADASER 2014, fueron de causa infecciosa, principalmente a nivel del sistema respiratorio, siendo la prevalencia mayor en infliximab y adalimumab (57,1%, 72,2% y 93,3% para etanercept, adalimumab e infliximab respectivamente). Al igual que en estudios previos, etanercept podría ser la alternativa más segura6.
A la hora de interpretar los resultados debemos tener en cuenta que los estudios publicados para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento anti-TNF en pacientes ancianos están realizados de manera retrospectiva usando bases de datos diseñadas para otros estudios, que no fueron diseñados para evaluar de manera específica la seguridad y eficacia del tratamiento anti-TNF en este subgrupo de población14, además los ensayos clínicos suelen incluir pocos ancianos, por lo que esta población suele estar infrarrepresentada, lo que puede suponer que la población anciana utilizada para los estudios no sea representativa de la población anciana con enfermedades reumáticas15,16.
CONCLUSIONES
Ante los resultados obtenidos, podemos concluir que la prevalencia de AR fue mayor en mujeres. Los pacientes más longevos estuvieron en el grupo de infliximab y los parámetros basales de actividad de la enfermedad fueron similares en los tres grupos.
Por otro lado, la optimización de las terapias biológicas fue del 26,6%-50%, las principales causas de discontinuación de tratamientos fueron remisión para infliximab y fracaso terapéutico y acontecimiento adverso para adalimumab y la efectividad fue similar para los tres fármacos a estudio.
Finalmente, las principales reacciones adversas fueron las infecciones a nivel respiratorio en los tres fármacos a estudio.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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